FIBROMI UTERINI apri questo capitolo in formato word

Il fibroma, o fibroleiomioma, è un tumore benigno che origina dal tessuto muscolare uterino. E’ uno dei più comuni tumori dell’intero organismo: studi clinici segnalano un’incidenza del 25-30% nella popolazione femminile in età fertile, con ricorrenza maggiore dopo i quarant’anni e nelle donne di colore.

1.1 EZIOLOGIA

L’eziologia di questa lesione è sconosciuta: le teorie più accreditate sono quella endocrina, e quella genetica.
Secondo la prima alla base del fibromioma vi sarebbe uno squilibrio endocrino di tipo iperestrogenico; l’elevato tasso di estrogeni (all’interno del mioma c’è un numero di recettori per l’estradiolo superiore a quello del miometrio circostante) determinerebbe un aumento della moltiplicazione cellulare favorendo, così, l’insorgenza e lo sviluppo della lesione tumorale stessa. Questa ipotesi è supportata dall’osservazione di un rapido accrescimento di fibromi in gravidanza o in perimenopausa, dell’ azione frenante esercitata dagli analoghi del GnRH e dal progesterone, e della frequente associazione con l’iperplasia endometriale.
La seconda teoria attribuisce un ruolo importante alla predisposizione genetica.
Circa il 50% dei miomi è citogeneticamente anormale; si tratta di tumori monoclonali che derivano da una mutazione somatica in un miocita progenitore.
Le più frequenti anomalie cromosomiche sono le traslocazioni tra i bracci lunghi dei cromosomi 12 e 14 (nel 20% dei casi) e le delezioni sul braccio lungo del cromosoma 7 (15% dei casi).
Il volume e la sede dei tumori sembrano essere in relazione al tipo e alla frequenza delle anomalie cromosomiche presenti nel tumore stesso.
Il diametro medio rilevato in caso di traslocazione è di 4.1 cm, mentre in caso di delezione è 10.8 cm.
Poiché ciascun fibroma deriva da una unica e indipendente mutazione in una cellula progenitrice, il rischio di recidiva dopo miomectomia per fibroma solitario è basso, mentre è elevato in caso di fibromi multipli, probabilmente per una predisposizione genetica.
I miomi sottomucosi sembrano avere meno anomalie citogenetiche (12%) rispetto agli intramurali (35%) o ai sottosierosi (29%).

1.2 CLASSIFICAZIONE


I fibromiomi nel 95% dei casi si localizzano a livello del corpo uterino. In base alla sede possono essere:
- intramurali: si sviluppano nel miometrio e possono modificare la forma dell’utero;
- sottosierosi: si sviluppano sotto la sierosa peritoneale, e possono essere sessili o peduncolati;
- sottomucosi: si sviluppano al di sotto dell’endometrio, possono sporgere nella cavità uterina, e possono presentarsi in forma sessile o peduncolata;
- infraligamentari: si sviluppano tra le pagine del legamento largo.
Un fibroma intramurale di grandi dimensioni può risultare parzialmente sottosieroso o sottomucoso.
I fibromi sottosierosi e sottomucosi che sporgono dall’utero rimanendo collegati attraverso uno stretto istmo sono quelli definiti peduncolati e sono spesso associati ad un rischio di torsione. In presenza di fibromi multipli l’utero viene definito polifibromatoso.


1.3 ANATOMIA PATOLOGICA

Macroscopicamente il fibromioma si presenta in forma nodulare, con uno o più noduli di volume e forma variabili. Dal punto di vista microscopico si nota la presenza di fibrocellule muscolari lisce, con un caratteristico andamento a spirale.
A seconda della quantità delle fibre collagene e muscolari si può avere il fibromioma, se prevale la componente fibrosa, e il leiomioma, se prevale la componente muscolare.
La componente vascolare è in genere più abbondante alla periferia che al centro dove invece sono frequenti i fenomeni necrotici.

1.4 CLINICA


Nel 50-70% dei casi il fibroma è asintomatico e viene messo in evidenza occasionalmente durante una visita ginecologica o durante un’ecografia.
Negli altri casi la sintomatologia è tipo funzionale e/o organica.
Gli episodi menometrorragici sono più importanti in caso di noduli sottomucosi anche di piccole dimensioni, e se ripetuti possono causare anche gravi quadri anemici. Sembra che il ruolo predominante nella produzione delle alterazioni mestruali sia dovuto all’ectasia venosa endometriale per l’ostruzione da parte dei noduli.
La leucorrea può essere particolarmente accentuata per l’aumento della secrezione delle ghiandole cervicali a causa della congestione uterina dovuta al fibroma.
Particolare attenzione è stata posta tra la fibromatosi uterina e la infertilità. Quando il fibroma si localizza a livello degli angoli tubarici (per cui si ha un ostacolo alla discesa dell’embrione nella cavità uterina per alterazione della contrattilità tubarica) può essere causa di anomalo o mancato annidamento. I fibromi da soli sono causa di infertilità in non più del 10% dei casi e spesso sono solo una causa associata.
Una ulteriore spiegazione plausibile sembra essere che la congestione vascolare e la distorsione cavitaria, creata dai fibromi sottomucosi, siano causa di un’alterazione dell’ambiente endometriale tale da ostacolare l’annidamento. Il fibroma può inoltre causare: aborto, parto prematuro, placenta previa, distacco intempestivo di placenta, anomalie di presentazione del feto, ostruzione all’ingresso pelvico.
I sintomi sono in rapporto con il volume e la sede del fibroma e sono rappresentati più frequentemente da senso gravativo a livello addominale e talvolta da dolore.
Il dolore è usualmente attribuibile piuttosto a malattie pelviche concomitanti come salpingiti, endometriosi, diverticolosi.
I fibromi sottomucosi, se peduncolati, possono provocare delle contrazioni da parte dell’utero che cerca di espellerli come se fossero un corpo estraneo.
Quando i fibromi sono particolarmente voluminosi si può avere dolore per la compressione esercitata sugli organi vicini; in caso di compressione della vescica si hanno disturbi della minzione tipo pollachiuria e/o ritenzione urinaria.
Quando sono compressi gli ureteri si può avere idronefrosi; mentre la compressione esercitata sui nervi e sui vasi pelvici può determinare dolore di tipo sciatico ed edemi agli arti inferiori.
I fibromi che sviluppano nella parte posteriore dell’utero, possono causare stipsi comprimendo l’ampolla rettale.

1.5 EVOLUZIONE

Il fibroma può andare incontro ad alterazioni dovute al deficit di vascolarizzazione che si ha soprattutto nella parte centrale.
Queste alterazioni sono:
- degenerazione ialina: che può interessare solo alcune zone o tutto il fibroma;
- degenerazione adiposa: spesso secondaria alla degenerazione ialina;
- degenerazione cistica: caratterizzata dalla formazione di cisti dovute alla colliquazione di materiale necrotico, in genere preceduta da una fase degenerativa ialina;
- calcificazione: per deposizione di sali di calcio all’interno del fibroma;
- degenerazione sarcomatosa: è una rarissima complicanza dei fibromi, si verificherebbe in meno dello 0,1% di quelli lasciati in sede per lungo tempo.

1.6 COMPLICANZE

Le complicanze acute sono rappresentate:
a) infiltrazione emorragica e necrosi dovute ad alterazioni della vascolarizzazione, si possono osservare cisti a contenuto siero-ematico o aree di necrosi. Le pazienti accusano dolore a livello della pelvi, ipertermia e peritonismo;
b) torsione del peduncolo, la quale provoca ischemia e necrosi per compressione dei vasi. In questi casi il dolore è molto accentuato ed è accompagnato da peritonismo e, in caso di fibromi sottomucosi, da contrazioni uterine;
c) talvolta, in presenza di fibroma sottomucoso peduncolato, le contrazioni sono tanto violente da provocare l’inversione uterina (rarissima ma temibile complicanza).

1.7 DIAGNOSI

Non essendo nessuno dei sintomi del fibroma patognomonico, è importante per prima cosa determinare che esso sia l’effettiva causa dei segni e sintomi riferiti.
La diagnosi si basa sui segni clinici e sull’esame obiettivo ginecologico (vaginale e rettale) che permette di valutare l’aumento di volume dell’utero, il grado di mobilità e l’eventuale sede del nodulo fibromiomatoso.
La diagnostica per immagini consente una precisa determinazione della sede e del numero dei fibromi. L’ecografia di solito fornisce tutte le informazioni necessarie alla pianificazione terapeutica, ma la RM rappresenta una utile integrazione in casi selezionati.
Indipendentemente dalla tecnica di imaging utilizzata, il volume sia dell’utero che del fibroma viene calcolato con la formula descritta da Orsini et al. LxDxWx0.5233.
L’ecografia endovaginale oltre alla determinazione della sede e del volume del fibroma, fornisce, quando integrata da un esame ecocolorDoppler, informazioni sulle caratteristiche e sul grado di vascolarizzazione dello stesso.
La RM, sebbene più costosa dell’esame ecografico è più sensibile e meno operatore dipendente, ed è molto precisa sia nella localizzazione dei fibromi sia nella identificazione di quelli peduncolati. Permette, inoltre, la diagnosi e lo studio di altre patologie pelviche associate, come l’adenomiosi, potenzialmente in grado di alterare le strategie di trattamento e di aumentare il rischio operatorio (Spies et al., 2001a).
La diagnostica per immagini, quindi, risulta indispensabile per la conferma di diagnosi e per selezionare la strategia terapeutica più idonea e maggiormente efficace.

1.8 TERAPIA FARMACOLOGICA

Il trattamento dei fibromi uterini viene in genere suggerito solo se sintomatici.
La terapia medica attuabile nei casi di fibromi di piccole dimensioni, intramurali o sottosierosi, prevede la somministrazione di progestinici per cercare di controllare i fenomeni menometrorragici, attraverso una progressiva atrofia endometriale, e di GnRH agonisti per indurre una ovariectomia farmacologia con conseguente sensibile riduzione del volume dei noduli.
Dal momento che la terapia ormonale protratta ha notevoli effetti collaterali come osteoporosi, sintomi menopausali e amenorrea, questi agenti sono correntemente usati prima della terapia chirurgica come misura temporanea in donne in fase perimenopausale o come un metodo per ridurre il volume del tumore prima della chirurgia (Goodwin et al., 1999).

1.9 TERAPIA CHIRURGICA: miomectomia e isterectomia

Oltre al trattamento farmacologico, i cui effetti non sono costanti e possono essere temporanei, esistono trattamenti chirurgici conservativi. Un esempio è dato dalla miomectomia. Questa tecnica è utilizzabile nei casi in cui le lesioni non siano troppo numerose, troppo grandi, o in posizioni sfavorevoli, è basata sull’asportazione del nodo o dei noduli, e in genere viene effettuata in laparotomia.
In caso di piccoli noduli sottosierosi è preferibile la laparoscopia operativa, se invece sono sottomucosi e peduncolati l’asportazione viene effettuata in isteroscopia.
Ci sono pochi rischi legati a tale procedura; uno dei maggiori riguarda il sanguinamento post-chirurgico che può talvolta esitare in isterectomia. Aderenze e rotture uterine in gravidanza sono rischi segnalati seppure con una frequenza molto bassa.
In circa il 50% dei casi vengono descritte recidive a 5 anni, con necessità di un correttivo con procedure più invasive nel 2-8%.
Quando tutto l’utero è fibromiomatoso o il numero dei noduli è tale da non consentirne l’enucleazione si ricorre all’isterectomia totale.
Pertanto, la presenza di fibromi sintomatici di grosse dimensioni o troppo numerosi rimane la principale indicazione per questo trattamento; una tecnica chirurgica radicale che prevede l’asportazione dell’utero. In genere l’isterectomia trova indicazione se la paziente ha più di 40 anni e se non desidera più avere figli.
La complicanza post-operatoria più comune dell’isterectomia è una parziale denervazione del destrursore della vescica, che porta ad una disfunzione urinaria.
Alterazioni delle funzioni intestinali sono state descritte in quasi il 41% dei pazienti trattati.
Complicanze più rare sono invece rappresentate dall’indebolimento del pavimento pelvico che può provocare un prolasso vaginale, e da fistole vescico-vaginali riferite in circa il 3% dei pazienti. La mortalità è dello 0.6%, e il rischio di embolia polmonare è dell’1-2%.
E’ bene infine sottolineare che la maggior parte delle pazienti vive con senso di dispiacere l’esito dell’isterectomia. La maggior parte di loro infatti si descrive, dopo l’intervento, come “donna a metà”, o “desessualizzata”, ed inoltre è stato ben documentato un deterioramento delle loro funzioni sessuali (Jeremy et al., 2001).

EMBOLIZZAZIONE ARTERIOSA apri questo capitolo in formato word

L’embolizzazione arteriosa è una metodica radiologica di recente introduzione che, in casi opportunamente selezionati, rappresenta una valida alternativa all’isterectomia o alla miomectomia.
E’ stata descritta per la prima volta nel 1991 da J. Ravina e coll. che, dopo averla eseguita in pazienti con fibroma uterino prima dell’isterectomia, ne verificarono l’efficacia come alternativa alla chirurgia stessa. Tale procedura era stata utilizzata in precedenza esclusivamente nel trattamento di emorragie ostetriche (la prima segnalazione risale al 1979), senza evidenti sequele sulla fertilità.
Successivamente diversi autori hanno adottato questa tecnica per il trattamento dei soli fibromi sintomatici.
J. Spies, in uno studio iniziato nel luglio 1997 e conclusosi nel dicembre 1999, ha trattato con l’embolizzazione arteriosa donne con fibromi uterini i cui sintomi erano: forti perdite ematiche, dolore pelvico, senso di pressione addominale, pollachiuria, nicturia, stranguria o altri sintomi causati dalla compressione della vescica, e degli ureteri (idronefrosi). In tale studio non sono state prese in considerazione per il trattamento embolizzante donne il cui unico sintomo era rappresentato dall’infertilità, donne che volevano conservare la loro fertilità e il cui tumore poteva essere escisso con intervento di miomectomia e infine pazienti il cui utero aveva dimensioni maggiori ad un utero alla 24ª settimana di gravidanza (Spies et al, 2001a).
J. Walker in uno studio analogo, condotto dal dicembre 1996 al febbraio 2001, ha sottoposto ad embolizzazione 400 pazienti con fibromi sintomatici. In questo studio la gestione delle pazienti desiderose di prole, condotta di comune accordo con i ginecologi, ha previsto l’embolizzazione solo se l’opzione chirurgica alternativa era rappresentata da una miomectomia multipla dei fibromi o dall’isterectomia (Walker & Pelage, 2002).
Inoltre da altri studi è emerso il notevole gradimento verso il trattamento embolizzante soprattutto da parte delle pazienti più giovani, dal momento che alla possibilità di mantenere la loro fertilità si associa la mancata esecuzione di intervento di chirurgia maggiore (Pron et al., 2003).

2.1 CARATTERISTICHE DELL’INTERVENTO

L’embolizzazione prevede un accesso arterioso periferico e l’iniezione di particelle embolizzanti nelle arterie uterine. Di solito è sufficiente un accesso arterioso femorale attraverso il quale si raggiunge l’arteria iliaca interna e quindi l’arteria uterina di entrambi i lati; è infatti necessaria l’embolizzazione di entrambi i vasi dato che la vascolarizzazione dei fibromi nella maggior parte dei casi dipende da entrambe le arterie uterine. (Pelage et al., 1999).
Alcuni dati sono a favore dell’approccio femorale bilaterale poichè riduce il tempo di esposizione alle radiazioni e la durata dell’intervento (Spies et al., 1999).
J. Pelage suggerisce che l’embolizzazione sia preceduta da un esame angiografico del distretto aorto-iliaco per poter escludere varianti anatomiche vascolari, identificare arterie vaginali o ipogastriche accessorie e per poter individuare anastomosi utero-ovariche al fine di evitare sia insuccessi della procedura sia possibili complicanze (Pelage et al., 1999).
L’embolizzazione sfrutta la componente vascolare del tumore che rispetto al miometrio sano presenta un flusso ematico aumentato.
Giunti all’interno del sistema arterioso l’estremità distale del catetere viene posizionata nel tratto di arteria uterina a valle del ramo cervico-vaginale.
La maggior parte dei gruppi usa cateteri 5F con microcateteri coassiali (2.7-3 F), ma viene anche descritto il trattamento embolizzante eseguito direttamente attraverso cateteri angiografici 4F (Goodwin et al., 1999; Goodwin et al., 1997; Worthington et al., 1998; Hutchins et al., 1999; Pelage et al., 2003).
Tra i diversi agenti embolizzanti utilizzati l’esperienza con le particelle di PVA (polivinilacol) è maggiore. Di recente sono state commercializzate e di conseguenza utilizzate in tale procedura le Embosfere (microsfere acriliche impregnate di gelatina di derivazione animale).
A tale proposito è bene osservare che così come per il materiale anche per le dimensioni delle particelle embolizzanti non esiste un comportamento univoco da parte dei diversi autori. Infatti successi terapeutici sono stati ottenuti con particelle che vanno da 150 a 900 micron (Aziz et al., 1998; Siskin et al., 2000b; Pelage et al., 2002; Worthington et al., 2001).
Dai dati della letteratura si evince che le particelle di piccole dimensioni favoriscono regressioni volumetriche più marcate del fibroma, ma al contempo aumentano il rischio di complicanze ischemiche delle ovaie, della cervice o del miometrio sano (Siskin et al., 2000b; Abulafia et al., 1999). Inoltre studi sperimentali di comparazione tra PVA ed Embosfere eseguiti su animale hanno suggerito che l’embolizzazione con PVA provoca più facilmente necrosi uterine massive e occlusioni complete delle arterie uterine indipendentemente dalla taglia delle particelle.
Le microsfere sono invece associate a necrosi meno importanti, ed il calibro del vaso occluso dipende strettamente dalla taglia delle particelle usate (Pelage et al., 2002).
La procedura viene considerata ultimata quando la vascolarizzazione tumorale è completamente occlusa, pur conservando una pervietà minima dell’arteria uterina (Goodwin et al., 1997; Worthington et al., 1998; Pelage et al., 2003; Spies et al., 2001b).
E’ importante, per i pazienti che fanno terapia con GnRH o agonisti di tale ormone per i sintomi associati al fibroma, che la terapia sia sospesa per almeno 8-12 settimane prima dell’intervento dato che tale terapia può provocare costrizione dell’arteria uterina, rendendo di fatto impossibile l’embolizzazione del vaso (Jeremy et al., 2001).

2.2 AGENTI EMBOLIZZANTI

I più comuni agenti embolizzanti sono rappresentati da particelle di alcool polivinilico (PVA), e da Embosfere (MS) prodotte da polimeri acrilici impregnate in gelatina porcina. Sono anche riportate esperienze con particelle di spugna di gelatina, particelle di destrano ed associazioni di vari materiali embolizzanti comprese spirali metalliche.
Per il PVA il meccanismo d’azione prevede una occlusione parziale del vaso embolizzato a cui segue un processo trombotico che provoca un blocco completo della circolazione.
In genere si ottiene una occlusione completa dell’arteria uterina, la quale inizialmente determina edema tissutale, poi dà necrosi del fibroma e infine si verifica la sostituzione del tessuto tumorale con tessuto di cicatrizzazione fibroso e ialino.
La ricanalizzazione del vaso in genere si osserva dopo diversi mesi o anni dall’intervento, e può riconoscere diversi meccanismi come la migrazione delle particelle embolizzanti, la frammentazione, o il riassorbimento del trombo (Siskin et al., 2000b).
Le microsfere, da quanto riportato in studi clinici e sperimentali condotti su pecore, possono essere calibrate con maggiore precisione rispetto al diametro del vaso, non aggregano in modo significativo, e rimangono in soluzione più a lungo degli altri agenti embolizzanti. Il plesso attorno al tumore sembra essere il target delle microsfere.
I risultati preliminari con l’uso di microsfere di grandi dimensioni (500-900 micron), che determinano la parziale occlusione delle arterie uterine, indicano successi simili a quelli con l’utilizzo di PVA con bassi tassi di sindromi post-embolizzazione (nausea, vomito, febbre). (Pelage et al., 2002).
La spugna di gelatina è un agente riassorbibile con capacità emostatiche. Il suo utilizzo, di regola molto limitato, è stato proposto per pazienti che volevano conservare lo loro fertilità dato che l’embolizzazione può essere temporanea.

2.3 GESTIONE DEL DOLORE POST-EMBOLIZZAZIONE

L’intervento è caratterizzato dalla comparsa di dolore. Il suo controllo è un problema di cruciale importanza. Tipicamente esso aumenta dopo circa due ore dalla procedura e può essere accompagnato a febbre, nausea e malessere generale (sindrome post-embolizzazione) che si possono presentare fino ad una settimana dall’intervento.
In letteratura sono riportati vari protocolli di trattamento del dolore post-embolizzazione. Ryan et al. hanno descritto un modo semplice per il suo controllo (peri e post-procedurale) effettuando prima, durante, e dopo la procedura una iniezione endovenosa di analgesici con pompa ad infusione e con la possibilità di una dose aggiuntiva se la situazione lo richiedeva (Ryan et al., 2002) L’esperienza di Siskin et al. ha dimostrato che l’uso di FANS può aiutare a ridurre la dose degli analgesici garantendo comunque un buon controllo del dolore durante il ricovero (Siskin et al., 2002).
Keyoung et al. hanno riscontrato che la somministrazione intraarteriosa di lidocaina per il controllo del dolore post-embolizzazione produceva vasospasmo senza nessun vantaggio sulla gestione della sintomatologia (Keyoung et al., 2001)
Inoltre è importante notare che il dolore post-procedurale non può essere predetto in base al volume del fibroma o dell’utero e la severità del dolore non è in alcun modo correlata ai risultati dell’intervento (Roth et al., 2000). Tuttavia alcuni ritengono che l’assenza del dolore sia il segno di una insufficiente ischemia del miometrio ed indichi pertanto un insuccesso del trattamento stesso (Nikolic et al., 1999).

2.4 ESPOSIZIONE ALLE RADIAZIONI

L’esposizione alle radiazioni durante UAE (embolizzazione delle arterie uterine) è un parametro che va attentamente valutato se si considera la età media delle pazienti sottoposte a trattamento (pre-menopausale).
A prescindere da dall’età, dal sesso, o dallo stato di fertilità, le gonadi sono tra gli organi più radiosensibili, e durante UAE sono continuamente sottoposte a radiazioni. Pertanto sono necessari un operatore esperto, un’ottima conoscenza del target anatomico dell’intervento, un’appropriata scelta dell’agente embolizzante, e un’adeguata esperienza nell’iniezione delle particelle embolizzanti al fine di ridurre al minimo l’esposizione delle pazienti alle radiazioni. Hart ha calcolato che l’esposizione media alle radiazioni è di 11.3 mSv, dose che è paragonabile a un quella necessaria per un clisma con bario [11 mSv] o un esame TC addome e/o pelvi [3.9-20 mSv] (Hart et al., 1994).
L’esposizione può essere ovviamente ridotta limitando sia il tempo di fluoroscopia che il numero di sequenze agiografiche diagnostiche eseguite nel corso della procedura. Utilizzando la fluoroscopia continua, con un tempo medio di esposizione pari a 22 minuti ed un numero medio di 44 esposizioni angiografiche, Nikolic et al. hanno calcolato una dose media assorbita dalle gonadi di 22.34 cGy a fronte di quella calcolata per la cute che è di circa 162.32 cGy. Delle notevole riduzione di tali valori sono state registrate con l’introduzione della fluoroscopia pulsata (Nikolic et al., 2000).
Ad oggi non sono note le dosi responsabili di danni permanenti alle gonadi e della conseguente amenorrea. Tali effetti avversi sono regolarmente riportati in donne sottoposte a terapia radiante per linfomi di Hodgkin nella regione pelvica. In base alle conoscenze attuali sono comunque improbabili alterazioni a livello cutaneo o danni genetici se vengono utilizzate attrezzature idonee e tecniche adatte.

2.5 EMBOLIZZAZIONE DELLA ARTERIA UTERINA E EMBOLIZZAZIONE DEL FIBROMA UTERINO

A seconda dell’agente embolizzante utilizzato si è registrata nel tempo una variazione significativa dell’end-point dell’embolizzazione delle arterie uterine.
Le prime esperienze descritte in letteratura prevedevano l’interruzione della embolizzazione al raggiungimento della completa occlusione dell’arteria uterina, che provocava l’arresto del flusso a valle della punta del catetere e un iniziale reflusso del mezzo di contrasto lungo il tratto prossimale dell’arteria stessa. Oggi si considera conclusa la procedura alla scomparsa della ipervascolarizzazione del fibroma, che determina un impoverimento significativo dei rami terminali dell’arteria uterina. A ciò consegue un quadro angiografico finale definito “ad albero potato”. Da esami TC o RM effettuati periodicamente dopo il trattamento embolizzante con PVA, Pelage et al. hanno notato una temporanea ischemia del miometrio. Pertanto sembra ragionevole attribuire i sintomi avvertiti dalle pazienti nel periodo post-procedurale più all’ischemia del miometrio che ad un deficit vascolare della lesione tumorale.
Alcuni autori hanno osservato che in seguito all’utilizzo di particelle di piccole dimensioni (sono riportate solo esperienze con PVA) si possono verificare, a causa del reflusso delle stesse attraverso le anastomosi utero-ovariche, danni ischemici alle ovaie, con conseguente amenorrea. Danni ischemici possono anche verificarsi a carico della cervice e della vagina se non viene risparmiata l’arteria cervico-vaginale. Possono conseguire serie disfunzioni sessuali (Jeremy et al., 2001).
Sempre da studi condotti da Pelage et al., si osserva che quando sono impiegate particelle microsferiche calibrate (Embosfere) è più agevole raggiungere l’end-point corretto, con una occlusione dei rami dell’arteria uterina che nutrono il fibroma (scomparsa dell’ipervascolarizzazione del fibroma), un rallentamento del flusso nell’arteria uterina e la pervietà del flusso nelle arterie cervico-vaginale e tubo-ovarica.
Tale procedura (anche chiamata “embolizzazione del fibroma uterino”) evita problemi relativi ai diffusi fenomeni ischemici delle ovaie, della cervice, della vagina, e riduce al minimo il dolore post-embolizzazione. La corrispondente immagine angiografica viene comunemente definita: “pruned tree” o “albero potato”.
Microsfere minori di 500 micron non sono usualmente impiegate, perché diffondono più facilmente e in modo non selettivo nei tessuti limitrofi sani rispetto al PVA di calibro corrispondente.
Il centro del tumore, come si è detto, è in genere ipovascolarizzato e rifornito da rami arteriosi che misurano meno di 500 micron; il plesso vascolare peritumorale, invece, è composto da arterie di diametro compreso fra 500 e 900 micron.
E’ stato osservato che le embosfere di piccole dimensioni si localizzano più distalmente rispetto a quelle di dimensioni maggiori, mentre le dimensioni delle particelle di PVA non hanno alcuna relazione con il calibro dei vasi embolizzanti. In ogni caso particelle di piccole dimensioni, siano esse PVA o embosfere, sono più frequentemente associate a necrosi uterine maggiori rispetto a particelle di dimensioni più grandi (Pelage et al., 2002).
In conclusione si può asserire che il bersaglio esclusivo dell’embolizzazione dovrebbe essere la rete arteriosa peritumorale, in modo da assicurare una perfusione normale nel miometrio sano; e che la tecnica ideale di embolizzazione dovrebbe consentire una diminuzione del volume del fibroma senza causare effetti avversi al miometrio, all’endometrio, o danni ischemici all’ovaio.

2.6 RISULTATI

Il tasso di successo dell’intervento si pone tra l’85% e il 100%. I parametri che testimoniano il successo della UAE (Embolizzazione dell’Arteria Uterina) sono la diminuzione del volume della lesione tumorale, la scomparsa o la riduzione dei sintomi e il senso di soddisfazione espresso dalle pazienti (Pinto et al., 2003; Ravina et al., 1995). Durante i primi sei mesi il tumore riduce il suo volume per una percentuale massima; nei successivi sei mesi si nota una ulteriore diminuzione della sua taglia, ma ben più modesta. Si osserva in genere una riduzione del 43-58% del volume dell’utero e una diminuzione del 42-83% del fibroma. I sintomi (menometrorragia, pollachiuria e senso gravativo pelvico) migliorano nel 75% dei casi (Pron et al., 2003b; Brunereau et al., 2000; Spie et al., 2001b; Siskin et al., 2000a).
L’amenorrea dopo il trattamento è correlata strettamente all’età, attestandosi sul 3% in donne sotto i 40 anni e raggiungendo il 41% in donne che avevano superato i 50 anni (Pron et al., 2003b).
Per le pazienti sottoposte ad UAE sono riportati tempi di ospedalizzazione (1.71 giorni) meno lunghi rispetto alle pazienti sottoposte ad isterectomia (5.85 giorni), con ripresa delle normali attività quotidiane in media dopo 9.5 giorni rispetto ai 36.18 delle pazienti isterectomizzate (Pinto et al., 2003).
Michael et al. ha condotto uno studio su 97 pazienti, 59 pazienti sottoposte a embolizzazione e 38 a miomectomia, mettendo a confronto i risultati ottenuti con le due tecniche. Dall’osservazione delle pazienti per un periodo di oltre tre anni, si è notato che le donne sottoposte ad embolizzazione sono state più soggette a reinterventi (isterectomia, miomectomia o nuova embolizzazione) rispetto alle pazienti miomectomizzate, ma che tra le pazienti sottoposte ad UAE, che non hanno necessitato di un nuovo trattamento, il miglioramento sintomatologico è assolutamente sovrapponibile a quello delle pazienti miomectomizzate. Le pazienti miomectomizzate, per le quali è stato necessario un nuovo intervento, sono state il 3% delle pazienti totali contro il 29% delle pazienti sottoposte ad trattamento embolizzante (Micheael et al., 2002).
I risultati suggeriscono comunque che l’embolizzazione arteriosa è un trattamento efficace e sicuro (Pinto et al., 2003).
I criteri di efficacia tengono conto della lunghezza del ricovero, la frequenza di riammissioni in ospedale e di emergenze. I criteri di sicurezza dei trattamenti tengono conto delle complicanze derivanti dal trattamento, il tempo necessario perché i pazienti riprendano le attività quotidiane, e l’atteggiamento favorevole ad affrontare lo stesso intervento o di consigliarlo ad altre pazienti.

2.7 GRAVIDANZA E UAE

Ancora oggi è dibattuta la questione relativa alle donne che vogliono conservare la loro fertilità dopo il trattamento embolizzante. Sono disponibili solo pochi dati in merito, tuttavia diversi studi hanno dimostrato che sono possibili gravidanze a termine dopo UAE (Stancato et al., 1997; Ravina et al., 2000; McLucas et al., 2001; Vashisht et al., 2001).
Una recente metanalisi condotta da Goldberg et al. mostra 32 gravidanze in donne sottoposte a UAE per fibromi sintomatici. In questo studio si nota un tasso del 32% (10-15%) di aborti, un 22% (5%) di presentazioni anomale, un 9% (10%) di SGA, un 22% (5-10%) di nascite premature, un 9% (4-6%) di emorragie post-partum, e infine un tasso pari al 65% (22%) di parti con taglio cesareo [in parentesi i tassi relativi alla popolazione generale] (Goldberg et al., 2002).
Oggi, data la mancanza di risultati certi sugli effetti di tale trattamento sulla fertilità, si preferisce riservare questa procedura a donne candidate all’isterectomia, a pazienti non desiderose di gravidanza e a pazienti che non possono eseguire un trattamento di miomectomia.
Diverse sono le cause che possono determinare infertilità nelle pazienti sottoposte a UAE.
Il meccanismo che porta ad una menopausa precoce non è ancora ben definito. Il reflusso di materiale embolizzante nell’arteria ovarica può di certo determinare un deficit funzionale delle ovaie. L’esposizione a radiazioni, dipendente sia dall’operatore che dalla costituzione della paziente, rappresenta una possibile concausa dell’insufficienza ovarica. Infine quando la procedura si complica può essere necessaria una isterectomia. Questa rara evenienza, che ha una incidenza di 5 casi su 1000, è causa di infertilità permanente (McLucas et al., 2001).
Altre cause di infertilità potrebbero essere la sfavorevole crescita della placenta per insufficiente flusso sanguigno, oltre ai rischi di rotture dell’utero (Jeremy et al., 2001).
Comunque, in pazienti sottoposte a trattamento embolizzante, si calcola che, in donne con età inferiore a 40 anni, il tasso di fertilità sia pari al 33%; dopo miomectomia addominale sia compreso tra 10-46%; dopo miomectomia laparoscopia tra 16-33%; e infine compreso tra l’8-35% dopo miomectomia isteroscopia (McLucas et al., 2001).

2.8 COMPLICANZE E INSUCCESSI

In un recente studio di Spies et al. su una coorte di 400 pazienti sono stati registrati gli eventi avversi a tre mesi dal trattamento embolizzante. Lo studio ha rilevato che 42 pazienti hanno avuto complicanze minori, la maggior parte delle quali è comparsa entro 30 giorni, prevalentemente sotto forma di reazioni allergiche o rash cutanei. Sono stati descritti 10 casi con complicanze maggiori [4 dei quali hanno richiesto l’ospedalizzazione delle pazienti per il controllo del dolore, 4 hanno espulso il fibroma attraverso la vagina e 2 hanno presentato un processo infettivo a carico dell’endometrio] (Spies et al., 2002).
Sono inoltre riportati in letteratura casi sporadici di embolia polmonare, di trombosi della arteria iliaca, e di infezioni dell’utero.
Il basso tasso di complicanze dopo UAE è stato da poco confermato da uno studio condotto da Pinto et al. su 38 pazienti sottoposti a UAE e 19 ad isterectomia.
In questo studio in entrambi i gruppi non è stata rilevata nessuna complicanza peri-procedurale. E’ stato registrato un caso di trombosi venosa profonda nel gruppo delle pazienti trattate con embolizzazione e sette sono stati i casi con complicanze maggiori (trombosi venosa profonda, ascesso inguinale, trasfusioni) tra le pazienti isterectomizzate (Pinto et al., 2003).
Il danno delle gonadi dopo UAE è una complicanza critica ma rara e può verificarsi nel
1-2% dei casi. Anche se l’esatta ragione del danno ovarico non è conosciuta, il reflusso di particelle embolizzanti nelle arterie ovariche sembra l’ipotesi più plausibile (Payne et al., 2002; Amato et al., 2001; Stringer et al., 2000; Chrisman et al., 2000).
In letteratura sono stati riportati tre casi di decesso (uno dovuto a sepsi, due a embolia polmonare), ed è stato segnalato un caso di leiomiosarcoma, diagnosticato dopo 31 mesi dall’intervento condotto con successo. In quest’ultimo caso, inizialmente i sintomi erano migliorati e il volume del fibroma diminuito, tuttavia la paziente risultava sterile nonostante i tentativi fatti per avere una gravidanza. Fu pertanto condotta una miomectomia e dopo l’analisi istologica si apprese che la lesione era rappresenta da una neoplasia maligna (Common et al., 2001).
Possono verificarsi anche casi di amenorrea transitoria o, talvolta, definitiva.
E’ stato ipotizzato che la maggior parte delle complicanze legate all’embolizzazione arteriosa è correlata al tipo e alle dimensioni delle particelle embolizzanti.
Per quanto riguarda la sicurezza dei trattamenti, la percentuale delle pazienti con complicanze minori e moderate è senza dubbio più alta in quelle che hanno subito un trattamento embolizzante, ma le pazienti che hanno subito l’isterectomia hanno un numero più alto di complicanze maggiori (Pinto et al., 2003).
Per complicanze minori si intendono quelle complicanze che non hanno alcuna conseguenza per le pazienti e non richiedono alcun trattamento (e.g. ematoma inguinale, spasmo arterioso).
Complicanze moderate sono quelle che non necessitano di trattamenti salvavita per la paziente (e.g. infezioni urinarie).
Complicanze maggiori sono la morte e complicanze che come tali richiedono trattamenti salvavita e rappresentano fonti di sequele permanenti: trombosi venosa profonda, ascesso addominale, trasfusioni (Pinto et al., 2003).
Insuccessi del trattamento possono essere dovuti a spasmi, anomalie anatomiche, e dissezioni dell’arteria uterina che rendono difficoltosa l’embolizzazione del vaso (Spies et al., 1999; Brunereau et al., 2000).
Oltre a ciò, la sintomatologia può persistere sia in presenza di adenomiosi (che si suppone abbia una vascolarizzazione autonoma) che per la persistente irrorazione del tumore da parte delle arterie ovariche (Goodwin et al., 1999; Nikolic et al., 1999).
E’ bene comunque sottolineare che la presenza di adenomiosi, sebbene possa rappresentare un motivo di insuccesso del trattamento, oggi non viene considerata come criterio di esclusione, dal momento che sono stati ampiamente descritti in letteratura miglioramenti dopo il trattamento embolizzante (Hurst et al., 2000).
Infine è altresì interessante notare come la giovane età sia un fattore associato a insuccesso del trattamento Questo è un fatto inaspettato e, ad oggi, non vi sono spiegazioni certe.
Possibili spiegazioni potrebbero includere il differente milieu ormonale nelle diverse età, e differenze genetiche che possono predisporre alcune giovani donne a sviluppare precocemente il fibroma (Goodwin et al., 1999).

2.9 FOLLOW-UP

Gli schemi di follow-up per le pazienti sottoposte ad UAE riportati in letteratura sono talvolta differenti. Tutti prevedono un controllo sia clinico sia di diagnostica per immagine con cadenze regolari. Quasi tutti gli autori utilizzano l’ecografia ed alcuni la integrano con la RM.
Walker et al. hanno rilevato come la RM mostri a sei mesi dall’intervento una rapida rivascolarizzazione del miometrio sano ed una immagine normale dell’endometrio.
La rapida rivascolarizzazione è probabilmente dovuta ad una ridistribuzione del flusso dai circoli anastomotici utero-ovarici, che compensano l’insufficiente apporto ematico dei vasi occlusi (Walker & Pelage, 2002).
Si ipotizza che la RM possa essere di aiuto nel determinare quali pazienti possano avere una migliore risposta al trattamento embolizzante. Infatti si è osservato che le pazienti con fibromi sottomucosi e ipervascolarizzati, rilevati con RM, hanno in seguito mostrato una sensibile riduzione della taglia del tumore nonché una notevole riduzione della vascolarizzazione. Pazienti invece con utero di grandi dimensioni prima dell’embolizzazione non hanno subito sensibili modificazioni nella taglia del tumore (Jeremy et al., 2001).
Tuttavia sono necessari ulteriori approfondimenti in merito data la presenza di risultati contrastanti.
In molti studi, dopo la dimissione, le pazienti sono state monitorate telefonicamente o con questionari inviati per posta. Sono stati così desunti dati riguardanti il tempo di recupero dall’intervento (che si considera come il periodo intercorso tra la dimissione e la riprese delle normali attività quotidiane) e le modificazioni dei sintomi. Alle pazienti è stato chiesto di descrivere il loro stato di salute dopo l’intervento, riferendo se vi erano stati:
1) notevole miglioramento dei sintomi; 2) lieve miglioramento; 3) nessun miglioramento; 4) lieve peggioramento dei sintomi; 5) grave peggioramento. Altri autori, per quantificare il tasso di successo del loro intervento e per rendere il più oggettivo possibile la valutazione della sintomatologia, hanno utilizzato scale numeriche integrate da altri parametri come lo stato dei cicli mestruali, i problemi ginecologici insorti dopo UAE e ogni altro intervento ginecologico (Walker & Pelage, 2002; Micheael et al., 2002; Spies et al., 2001a; Pelage et al., 2003).
2.10 COSTI

Al-Fozan et al. ha esaminato 545 donne trattate per fibromatosi uterina: 340 sottoposte a isterectomia addominale, 29 ad isterectomia vaginale, 91 a miomectomia addominale ed 85 ad UAE.
L’analisi dei costi ha valutato le spese dei test di laboratorio, dei radiologi, dei farmaci, del personale infermieristico e della sala operatoria, rilevando che UAE è associata a ricoveri più brevi, e che le ospedalizzazioni hanno tempi più contenuti per l’isterectomia vaginale rispetto alle miomectomie e alle isterectomie addominali. Una limitazione di questo studio è che non ci sono paragoni tra UAE e isterectomie laporoscopiche. (Al-Fozan et al., 2002).
Anche Baker et al. hanno dimostrato che i costi della UAE sono più contenuti rispetto a quelli della miomectomia addominale. (Baker et al., 2002).
Tuttavia è doveroso far notare che un più efficace controllo del dolore post-embolizzazione può contribuire in maniera significativa alla riduzione del tasso di ospedalizzazione e dei costi associati. (Al-Fozan et al., 2002).

MATERIALI E METODI apri questo capitolo in formato word

3.1 CRITERI DI ELEGGIBILITA’

Sono state sottoposte a trattamento embolizzante donne affette da fibromi uterini sintomatici. Sono stati considerati criteri di inclusione all’embolizzazione delle arterie uterine la presenza di:
• fibromi uterini, singoli o multipli, a sede sottosierosa, intramurale-sottosierosa, intramurale-sottomucosa, transmurale;
• almeno uno dei seguenti sintomi:
1. meno-metrorragie recidivanti e non responsive alla terapia medica;
2. dolore o senso di peso pelvico;
3. disturbi intestinali e/o urinari da compressione (stipsi, meteorismo, tenesmo, pollachiuria, urgenza minzionale, e ritenzione urinaria).
Sono stati considerati criteri di esclusione:
• il desiderio di conservare la propria fertilità;
• un volume uterino superiore ad un utero gravidico in 24ª settimana;
• la presenza di fibromi peduncolati sottosierosi;
• la presenza di fibromi sottomucosi asportabili per via isteroscopica;
• infezioni pelviche in atto o recenti;
• endometriti;
• il sospetto di neoplasie pelviche;
• patologie concomitanti, uterine o annessiali, ad indicazione chirurgica;
• controindicazioni all’arteriografia (allergia al mezzo di contrasto o al materiale embolizzante, insufficienza renale, coagulopatie etc).
Dopo aver selezionato le pazienti secondo i criteri di eleggibilità, si è deciso di trattarle con UAE, in alternativa ad altre strategie terapeutiche, se:
1. le pazienti, candidate alla terpia chirurgica (isterectomia o miomectomia per via laparotomica), erano desiderose di conservare il proprio utero;
2. le pazienti erano intenzionate ad evitare un intervento chirurgico;
3. le pazienti erano in condizioni di elevato rischio chirurgico.

3.2 PROGETTO DI STUDIO

Il nostro studio di tipo monocentrico, effettuato grazie alla cooperazione dei Dipartimenti di Diagnostica per Immagine e dell’Unità operativa di Ginecologia Chirurgica del Policlinico Universitario “A. Gemelli”, è stato approvato dal Comitato Etico dell’Università Cattolica del Sacro Cuore previa presentazione di un nostro protocollo di ricerca.
Sono state prese in considerazione, a partire dall’ottobre 1999 fino al luglio 2004, complessivamente e consecutivamente 53 pazienti.
Di ciascuna paziente è stata raccolta l’anamnesi ginecologica. Sono stati così registrati i dati riguardanti l’età, le precedenti gravidanze, la parità, le precedenti terapie farmacologiche, e i pregressi interventi chirurgici.
La menorragia, il senso gravativo pelvico ed il dolore sono stati considerati come sintomi principali. Al sintomo, quando presente, è stato conferito un indice numerico con valori compresi da 1 a 3 (1=sintomo lieve; 2=sintomo moderato; 3=sintomo severo).
Si è poi attribuito un score alla sintomatologia riferita dalle pazienti durante il follow-up, assegnando ai sintomi un numero progressivo da 1 a 3 (1=sintomo grave; 2 =sintomo lieve; 3=assenza del sintomo).
In tal modo si è potuto quantificare il sintomo di partenza e valutarne a confronto le modificazioni dopo il trattamento embolizzante.
La durata in giorni del flusso mestruale e l’intervallo tra le mestruazioni sono stati valutati prima del trattamento, e sono stati poi confrontati con i dati rilevati al momento dei prestabiliti controlli del follow-up.
L’ecografia pelvica transvaginale con flussimetria color-Doppler è stata utilizzata per lo studio dei volumi e della componente vascolare. Sono state così valutate le dimensioni dell’utero, dei fibromi e delle ovaie.
I rilievi ecografici sono stati effettuati prima del trattamento embolizzante e a distanza di 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi, e 24 mesi.
Le pazienti sono state valutate da due soli operatori che hanno utilizzato un unico apparecchio (Siemens sonoline Sienna) con sonda endocavitaria e preset dedicati.
Si è cercato di dare un valore predittivo oltre che alla dimensione originaria dei fibromi, anche alla loro sede. Sono state così individuate quattro categorie di fibromi:
1. sottosierosi;
2. intramurali-sottosierosi;
3. intramurali-sottomucosi;
4. transmurali.
In caso di pazienti che presentavano fibromi multipli è stato calcolato il volume e misurato il diametro maggiore del fibroma dominante, ed infine è stato rilevato il numero complessivo dei fibromi. I volumi sono stati calcolati applicando la formula di Orsini et al. (LxWxDx0,523).
Ai controlli di follow-up entrambe le arterie uterine sono state studiate mediante flussimetria color-Doppler. Per ciascuna sono stati determinati i valori dell’indice di resistenza (RI), dell’indice di pulsatilità (PI), delle velocità di picco sistolico, della velocità telediastolica e della velocità media.
I valori dell’ormone follicolo stimolante (FSH) e dell’estradiolo sono stati misurati prima della procedura e nel periodo del follow-up, al fine di determinare eventuali modificazioni successivi al trattamento embolizzante.
Allo stesso modo, nelle pazienti anemiche, l’andamento nel tempo dell’emoglobina e dell’ematocrito sono stati valutati come indici di risoluzione del sanguinamento.
All’atto del ricovero sono stati determinati i neutrofili ematici, i linfociti, i globuli bianchi e gli indici di flogosi VES e PCR. Tali valori sono stati confrontati con quelli rilevati il giorno successivo al trattamento.
Per ciascuna paziente è stato riportato il tipo di analgesia utilizzato (anestesia peridurale o infusionale), la durata dell’intervento ed il tipo di materiale embolizzante iniettato.
La procedura embolizzante è stata condotta su tutte le pazienti da parte di un unico operatore con un angiografo digitale CGR DG 300. Non sono stati fatti rilievi dosimetrici, ma sono stati utilizzati filtri appropriati e la maggiore collimazione del fascio; quest’ultima era compatibile con una procedura eseguita controllando tutte le fasi di embolizzazione.
Le pazienti sono state sottoposte a cateterismo arterioso transfemorale destro, secondo Seldinger, previa anestesia locale con Carbocaina al 2%.
È stato usato un catetere con curva preformata di tipo Cobra (con curva di tipo C3) per il cateterismo dell’arteria iliaca di sinistra e di tipo Simmons (con curva di tipo 2) per il cateterismo della arteria iliaca destra.
È stata eseguita una iniezione diagnostica di m.d.c. (mezzo di contrasto) in ciascuna delle arterie iliache comuni (15 ml di m.d.c. alla velocità di 5 ml/sec), nelle arterie iliache interne (10 ml a 3 ml/sec) e in entrambe le arterie uterine (5 ml a 1 ml/sec).
Le arterie uterine sono state cateterizzate con tecnica coassiale mediante catetere coassiale idrofilico da 3F (Terumo-SP).
L’estremità del catetere è stata posizionata a livello del tratto ascendente delle arterie uterine, oltre l’origine dei rami cervico-vaginali, e si è proceduto all’iniezione di particelle embolizzanti, fino ad ottenere una completa devascolarizzazione del fibroma o dei fibromi presenti.
Come sostanza embolizzante è stato utilizzato, alternativamente ed in maniera randomizzata nelle diverse pazienti, il PVA (in 35 pazienti) di calibro compreso tra i 150 e i 250 micron e le Embosfere (in 18 pazienti) di calibro compreso tra 500 e 900 micron.
La quantità di sostanza embolizzante utilizzata è stata sempre condizionata dalla capacità dell’utero fibromatoso di trattenere la stessa nel contesto della sua neoarchitettura vascolare. L’embolizzazione è stata interrotta nella prima fase dello studio al momento dell’arresto del flusso nella porzione prossimale delle arterie uterine, e nella seconda fase dello studio al raggiungimento dell’aspetto ad “albero potato” dell’arteria uterina.
In caso di mancata visualizzazione di una o di entrambe le arterie uterine è stata prevista l’esecuzione di una aortografia diagnostica.
La presenza di rialzo febbrile, dopo la procedura, è stata rilevata determinando sia la temperatura massima raggiunta sia la durata in giorni dell’ipertermia.
È stata altresì rilevata la presenza di spotting in seguito al trattamento, ed è stata misurata la sua durata in giorni.
Il dolore post-embolizzazione è stato valutato a distanza di 2, 4 e 18 ore dal termine della procedura. E’ stato attribuito un grading al dolore secondo una scala VAS (Visual Analogue Scale) facendo corrispondere l’assenza di dolore al valore “0” e l’intensità massima del sintomo avvertito al valore “10”. La valutazione VAS (Visual Analogue Scale) si avvale di una linea, segnata su un foglio, della lunghezza di 10 cm. (lungo tale linea non sono presenti numeri o trattini di gradazione).
All’estremo iniziale corrisponde l’assenza di algia (“nessun dolore”) e all’estremo finale corrisponde una sintomatologia dolorosa massimale (“il peggior dolore immaginabile”).
Le pazienti, segnando un trattino in corrispondenza di un livello intermedio tra i due estremi, descrivono il dolore che avvertono. Il punteggio viene attribuito come distanza in centimetri dal punto iniziale della linea (Bruno et al., 2004).
È stata poi presa in considerazione anche la durata in giorni del dolore post-embolizzazione, quando presente.
Il tempo necessario per il pieno recupero fisico delle pazienti è stato valutato in base ai giorni richiesti per il ritorno alle normali attività quotidiane.

3.3 DEFINIZIONI: efficacia, efficienza, sicurezza e successo tecnico

EFFICACIA. L’endpoint primario dello studio è valutare l’efficacia clinica della procedura.
Il successo del trattamento deve trovare conferma essenzialmente nel miglioramento della sintomatologia associata alla presenza dei fibromi e nella riduzione volumetrica di questi ultimi.
Il primo indicatore di efficacia valuta la risoluzione o la riduzione dei sintomi; il secondo indicatore di efficacia valuta le modificazioni nel tempo delle dimensioni del fibroma dominante.
Nella nostra esperienza, l’efficacia clinica è stata determinata con controlli seriali clinici, laboratorisitici e di imaging. Inoltre si è provveduto a fornire alle pazienti dei questionari, perché potessero descrivere le modificazioni dei loro sintomi e il grado di soddisfazione per i risultati raggiunti dopo il trattamento.
E’ stato considerato l’emocromo completo con particolare attenzione verso:
• i valori dell’ematocrito e dell’emoglobina, utilizzati allo scopo di ottenere un indicatore della riduzione del sanguinamento;
• la velocità di eritrosedimentazione (VES), la proteina C reattiva (PCR) e la formula leucocitaria, valutati al momento del ricovero e controllati il giorno successivo.
La riduzione dimensionale dei fibromi è stata valutata misurandoli, agli intervalli previsti, mediante l’ecografia transvaginale con flussimetria color-Doppler.
Ogni volta è stato calcolato il volume dei fibromi e confrontato col volume di partenza in termini di riduzione percentuale e di variazioni assolute.
L’endpoint secondario dello studio è invece quello di valutare l’impatto della procedura sulla funzione riproduttiva in termini di ciclicità mestruale e di funzionalità ovarica.
Anche in questo caso si sono utilizzati questionari per rilevare le caratteristiche del ciclo mestruale (intervallo tra cicli successivi, durata e quantità di flusso mestruale).
La funzionalità ovarica è stata indagata mediante dosaggi ormonali (FSH ed estradiolo). Questi sono stati misurati il terzo giorno del ciclo precedente la UAE e confrontati con i valori ottenuti il terzo giorno del ciclo sopraggiunto a distanza di 1, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi.
L’ecografia transvaginale con flussimetria color-Doppler ha permesso di monitorare il volume ovarico totale, il numero dei follicoli antrali, lo spessore dell’endometrio ed i parametri flussimetrici delle arterie uterine (PI, RI, PSV, PDV, MV).
EFFICIENZA. La durata del ricovero è stata considerata come indicatore della efficienza del trattamento. La durata media del ricovero, espressa in giorni, è stata calcolata dal giorno della procedura fino a quello della dimissione (inclusa).
Non è stata fatta una valutazione dei costi.
SICUREZZA. Il principale indicatore della sicurezza del trattamento è rappresentato dalla percentuale e dal grado delle complicanze derivati dalla procedura.
Sono state considerate sia le complicanze intraprocedurali che quelle extraprocedurali.
Inoltre bisogna considerare i previsti effetti collaterali della UAE (dolore pelvico, aumento di temperatura, spotting, etc.) e i tempi per il ritorno alle attività quotidiane.
Il dolore pelvico è stato valutato a distanza di 2, 4, e 18 ore dalla procedura secondo una scala di intensità (VAS); la temperatura è stata considerata sia nel suo valore raggiunto sia nella sua durata in giorni; lo spotting è stato misurato in giorni.
Infine, anche il grado di soddisfazione nei confronti del trattamento, valutato attraverso delle osservazione fatte sui questionari delle pazienti, è stato considerato come indice della sicurezza del trattamento.
SUCCESSO TECNICO. Per successo tecnico della procedura si intende l’occlusione o la marcata riduzione del flusso sanguigno in entrambe le arterie uterine. L’embolizzazione di una sola arteria uterina deve essere considerata un fallimento tecnico, a meno che non sia presente, per un’anomalia anatomica, una sola arteria uterina.
Lo spasmo arterioso può impedire un adeguato cateterismo o determinare una precoce riduzione del flusso ematico. Tale condizione può essere verificata solo successivamente, mediante RM con m.d.c., rilevando il mancato infarto del fibroma.
Pertanto si considera successo clinico del trattamento embolizzante la risoluzione della sintomatologia legata al fibroma (menorragia, dolore, disturbi compressivi), senza che ci sia bisogno di ricorrere a successive terapie farmacologiche sintomatiche oppure ad un altro qualsiasi intervento terapeutico aggiuntivo (Hovsepian et al, 2004).

3.4 COMPLICANZE ED EFFETTI COLLATERALI

L’obiettivo della UAE è quello di determinare un’embolizzazione di entrambe le arterie uterine, al fine di arrestare o ridurre marcatamente il flusso sanguigno a livello del plesso arterioso peritumorale. In questi casi si determinerebbe un insulto ischemico irreversibile del fibroma coinvolgendo solo in minima parte i tessuti circostanti sani (Hovsepian et al, 2004).
Si sono distinti i previsti effetti collaterali della procedura dalle possibili complicanze. Queste ultime sono state ulteriormente distinte in intra-procedurali, legate alle manovre angiografiche o al mezzo di contrasto, e in post-procedurali.
Possibili complicanze intra-procedurali legate al mezzo di contrasto sono:
• orticaria;
• edema facciale e della laringe;
• broncospasmo;
• ipotensione con tachicardia;
• ipotensione con bradicardia (riflesso vaso-vagale);
• ipertensione severa;
• convulsioni;
• edema polmonare.
Possibili complicanze intra-procedurali legate alla procedura sono:
• ematoma inguinale;
• dissezione arteriosa;
• embolizzazione periferica;
• trombosi arteriosa.
Possibili complicanze post-procedurali sono:
• PES (sindrome post-embolica);
• espulsione trans-vaginale del fibroma necrotico;
• oligo-amenorrea.
Effetti collaterali previsti della procedura sono:
• dolore pelvico;
• nausea;
• vomito;
• aumento della temperatura;
• spotting;
La Sindrome post-embolizzazione (PES) è definita come l’insorgenza di dolore a sede pelvica, moderata ipertermia, nausea, vomito, inappetenza e malessere generale. Tali sintomi, che possono comparire a poche ore dal trattamento embolizzante, possono talvolta manifestarsi anche a distanza di una settimana.
È un effetto collaterale previsto della UAE, con un grado variabile di intensità, probabilmente da mettere in relazione al rilascio di citochine e di mediatori della flogosi (ad azione paracrina ed endocrina) successivo alla necrosi cellulare.
Questa sindrome non deve essere considerata una complicanza della procedura, tranne che non comporti la somministrazione di una terapia farmacologica supplementare, diversa da quella pianificata per il normale decorso post-procedurale, e non determini un prolungamento dei tempi di ricovero (Hovsepian et al, 2004).

3.5 PROCEDURE DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE (PRE-TRATTAMENTO E POST-TRATTAMENTO)

La valutazione preliminare è stata condotta in regime ambulatoriale e ha incluso:
• esame clinico completo (anamnesi, esame obiettivo);
• test di Papanicolau;
• tampone vaginale e coltura urinaria;
• isteroscopia con eventuale biopsia endometriale;
• ecografia pelvica transvaginale con flussimetria color-Doppler;
• risonanza magnetica nucleare della pelvi (casi selezionati);
• dosaggio basale di FSH ed estradiolo (donne in premenopausa);
• esami di routine per l’intervento.
L’ecografia pelvica, effettuata con sonda transvaginale 6,5 Hz mediante scansioni assiali e longitudinali, ha permesso di misurare i tre diametri maggiori dell’utero, del fibroma dominante e delle ovaie; si è applicata la formula di Orsini (D1 x D2 x D3 x 0,523) per il calcolo dei volumi.
La vascolarizzazione dei fibromi e le caratteristiche di flusso delle arterie uterine sono state studiate mediante flussimetria Doppler registrando il PI (indice di pulsatilità), l’RI (indice di resistenza) ed i valori delle velocità di picco sistolico, telediastolica e medie.
Verificato l’esito delle indagini preliminari, ed acquisito il Consenso Informato dalle pazienti, le candidate all’intervento sono state ricoverate presso l’Unità Operativa di Ginecologia Chirurgica del Policlinico Universitario “A. Gemelli”.
Per le donne in pre-menopausa l’esecuzione del trattamento è stata programmata in coincidenza con la fase immediatamente post-mestruale.
L’intervento di embolizzazione delle arterie uterine è stato eseguito nella Sala Angiografica del Dipartimento di Diagnostica per Immagine del Policlinico Universitario “A. Gemelli”.
Al termine della procedura è stata applicata una fasciatura compressiva nella sede di accesso arterioso e le pazienti sono state trasferite presso il Reparto di Ginecologia Chirurgica per un periodo di osservazione della durata di 24-36 ore.
Le pazienti hanno potuto assumere sostanze liquide ad un’ora dall’intervento e cibi solidi a 6 ore dalla procedura. Cateteri vescicali e fasciatura compressiva sono rimasti in sede fino al mattino successivo.
La terapia farmacologica è stata somministrata in più fasi, prima, durante, e a distanza di tempo dall’intervento:
• un’ora prima della procedura è stata effettuata una profilassi antibiotica con Cefotaxime (1g e.v,);
• durante la procedura è stata ottenuta la sedazione dei pazienti mediante Fentalyn (0,1mg e.v.) e Midazolam (1,2mg e.v.);
• al termine della procedura è stata effettuata una infusione e.v. di Ketorolac (30mg) e di Navoban (5mg in 100ml di sol. fisiologica); si è provveduto anche al posizionamento di un infusor (2ml/h per 12 ore) con Morfina (10mg) e Ketorolac (90mg);
• durante le prime 12 ore post-procedurali è stata eseguita una infusione e.v. di Ketorolac (30mg in 100ml di sol. fisiologica) in caso di dolore intenso, di Paracetamolo per os (1g ogni 12 ore), una infusione e.v. di Navoban (5mg in 100ml di sol. fisiologica) in caso di nausea o vomito, e di Cefotaxime (1g a 12 ore);
• dopo le prime 12 ore dalla procedura e per i cinque giorni successivi la terapia farmacologica ha previsto Ketorolac (30mg im) in caso di dolore intenso, Ketorolac per os (10mg ogni 8 ore), Cefalexina per os (1g ogni 12 ore), Paracetamolo per os (1g ogni 12 ore), e Ranitidina per os (300mg/die).
Alla dimissione è stato prescritto un periodo di riposo di 7 giorni.

3.6 ANALISI STATISTICHE

Le modificazioni dei sintomi ed il grado di soddisfazione dopo il trattamento sono state espresse in termini di frequenza (numero di pazienti) e di percentuali.
Tutti i valori riportati come medie sono associati ai rispettivi valori di DS (deviazioni standard) e ai rispettivi range di appartenenza (valore minimo - valore massimo).
Le analisi statistiche sono state eseguite mediante t-test e la significatività è stata assunta se p<0,05.
Il metodo della regressione lineare è stato utilizzato per valutare possibili correlazioni tra le misure di efficacia clinica (modificazioni dei sintomi, recupero delle normali attività, riduzione dimensionale dei fibromi, riduzione dell’anemizzazione, etc.), le caratteristiche basali delle pazienti ed i parametri della procedura (durata, materiale embolizzante utilizzato).

3.7 CONSIDERAZIONI ETICHE

Le pazienti che rispondevano ai requisiti di eleggibilità sono state informate dello studio. Particolare attenzione è stata rivolta nel fornire precise informazioni sui benefici e sui rischi della terapia embolizzante. Le pazienti sono state informate sulle modalità di esecuzione della procedura, circa i suoi possibili effetti collaterali e sulla terapia farmacologica supplementare. E’ stata inoltre offerta loro la possibilità di essere sottoposte, in alternativa al trattamento embolizzante, all’isterectomia o alla miomectomia laparotomica, qualora ne sussistessero le indicazioni.
È stata sempre acquisita per ciascuna paziente una dichiarazione sottoscritta di Consenso Informato.

RISULTATI apri questo capitolo in formato word

4.1 Caratteristiche cliniche e demografiche della pazienti

Dall’ottobre 1999 al luglio 2004 sono state sottoposte a trattamento embolizzante delle arterie uterine 53 pazienti con fibromatosi. L’età media delle pazienti era di 42,8 ± 5,88 anni ed era compresa in un intervallo tra i 33 e i 55 anni. Le pazienti avevano avuto un numero medio di 1,6 ± 1,3 gravidanze e una parità media di 1,2 ± 1,1.
Il 68% delle pazienti giunte alla nostra osservazione aveva in passato effettuato una terapia farmacologica per il controllo della sintomatologia legata alla fibromatosi, ed il 24,5% era stato sottoposto ad un trattamento chirurgico.
La sintomatologia riferita dalle pazienti era:
• nell’ 81% dei casi (41 pazienti) menorragia;
• nel 72% dei casi (38 pazienti) senso gravativo pelvico;
• nel 45% dei casi (24 pazienti) dolore.
La diagnosi clinica è stata confermata con metodica ecografia, e solo in casi selezionati si è ritenuta necessaria una integrazione con RM. Il numero medio di fibromi riscontrati è stato di 3 ± 1,5 con una variabilità compresa tra 1 ed 8.
In presenza di fibromi multipli è stato misurato il volume del solo fibroma dominante, con valori compresi tra 4,2 e 509,3 cm³ (in media 148,3 ±119 cm³); il volume uterino totale delle pazienti variava tra i 58,8 cm³ ed i 1368,6 cm³, con una media di 381,2 ± 252 cm³.

I fibromi sono stati valutati anche in base alla sede con la seguente distribuzione:
• fibromi intramurali-sottosierosi (30%) ;
• fibromi sottosierosi (15%) ;
• fibromi intramurali sottomucosi (17%) ;
• fibromi transmurali (38%).

4.2 Procedura

In tutte le pazienti la procedura ha rispettato le modalità fissate nel protocollo.
Il 66% delle pazienti (35 donne) è stato trattato con PVA e il 34% (18 donne) con embosfere: la scelta del materiale embolizzante ha seguito i criteri della randomizzazione.
La procedura ha avuto una durata media di 64,9 minuti, compresa in un range di 30–120 minuti. E’ stata effettuata utilizzando in 27 pazienti (51%) un’ analgesia peridurale mentre le rimanenti 26 pazienti sono state sottoposte ad analgesia infusionale (49%).
Abbiamo registrato un solo insuccesso tecnico per impossibilità di cateterismo di entrambe le arterie uterine (2%), e in un caso (2%) è stata effettuata l’embolizzazione di una sola arteria non avendo riconosciuto quella controlaterale, malgrado varie proiezioni ed iniezioni panoramiche.
Nel restante 96% dei casi è stata eseguita l’embolizzazione bilaterale.

4.3 Storia post-procedurale

Dopo il trattamento embolizzante si è osservato un rialzo termico (T > 38°C) in 16 pazienti (30%) con una durata variabile tra 1 e 6 giorni (in media 2,4 giorni).
È stata confrontata la durata dell’ipertermia nelle pazienti trattate con PVA e la durata della ipertermia nelle pazienti trattate con embosfere (durata dell’ ipertermia espressa in giorni). È emerso che nel gruppo trattato con PVA la febbre è comparsa in 10 pazienti su 35 (28,5%) con durata media di 1,7 giorni; nelle donne trattate con embosfere invece si è osservata febbre in 6 casi su 18 (33,3%) con durata media di 3,5 giorni (p < 0,05).
Il giorno successivo alla embolizzazione è stato registrato solo un modesto aumento degli indici di flogosi (VES e PCR) ed un lieve movimento della formula leucocitaria, senza il rilievo di alcuna differenza nei due gruppi di pazienti (PVA vs embosfere).
Il dolore post-embolizzazione ha avuto una grande variabilità sia in termini di entità che durata: in alcune pazienti la risoluzione è avvenuta in 24 ore, mentre in altre la sintomatologia algica si è protratta fino a 15 giorni dalla procedura (durata media di 5,5 giorni). Non è stato possibile individuare fattori prognostici che potessero far prevedere la durata e l’entità del dolore post-trattamento, né si è rilevata correlazione tra le caratteristiche del dolore e la risposta clinica al trattamento.
Valutazioni più analitiche del dolore, effettuate mediante scala VAS, mostravano valori medi di 5,3 a 2 ore, 4,6 a 4 ore e 2,7 a 18 ore. Tali indici numerici hanno lo scopo di rendere il più oggettivo possibile il grado del dolore delle pazienti, indicando con valori più bassi sintomi lievi e con valori più alti sintomi severi.
Il dolore post-embolizzazione è stato controllato nel 100% dei casi con una terapia analgesica post-procedurale.
Le pazienti hanno riferito nel 78% dei casi (42 donne) un dolore di intensità lieve o moderata comparso dopo le 24 ore dall’intervento che si è mantenuto in media per 2-5 giorni.
A queste osservazioni possiamo aggiungere che non vi sono state differenze effettive di durata o di intensità del dolore post-embolizzazione se confrontate le pazienti trattate con PVA e quelle trattate con embosfere.
Fenomeni di spotting dopo UAE si sono verificati in 46 pazienti (87%), con una durata compresa tra 2 e 36 giorni (media 11,7 ± 8,9); nel 70% dei casi (38 pazienti) lo spotting si è risolto in 1-3 settimante.
Anche in questo caso la nostra esperienza non indica significative differenze nel tempo di risoluzione dello spotting, se rapportato al tipo di materiale embolizzante utilizzato.
La ripresa delle normali attività quotidiane ha richiesto un periodo medio di 9 giorni, da un minimo di 1 giorno ad un massimo di 25 giorni (il tempo medio di recupero è definito come intervallo di tempo tra l’embolizzazione arteriosa ed il ritorno alle normali attività quotidiane).
Controlli sul tempo di recupero, mettendo a confronto le pazienti trattate con PVA e quelle trattate con embosfere, hanno fatto rilevare che:
• il 40% delle pazienti (7 donne) trattate con embosfere e il 37% (13 donne) di quelle trattate con PVA sono ritornate alle loro attività quotidiane entro 5 giorni;
• il 40% delle pazienti (7 donne) trattate con embosfere e il 20% delle pazienti (7 donne) trattate con PVA sono ritornate alle loro attività quotidiane in 6-10 giorni;
• il 10% delle pazienti (2 donne) trattate con embosfere e il 37% delle pazienti (13 donne) trattate con PVA sono ritornate alle loro attività quotidiane in 11-15 giorni;
• il 10% delle pazienti (2 donne) trattate con embosfere e il 6% delle pazienti (2 donne) trattate con PVA sono ritornate alle proprie attività in un periodo superiore a 15 giorni.
L’analisi di questi dati ci consente di evidenziare una tendenza ad un recupero completo post-procedurale più breve per le pazienti trattate con le sfere rispetto a quelle trattate con il PVA.
Non sono state infine osservate significative correlazioni tra il tempo di recupero e le dimensioni, precedenti al trattamento, sia del fibroma dominante sia dell’utero.
Le pazienti sono state seguite in un periodo di follow-up durato complessivamente 24 mesi e i controlli sono stati effettuati a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 18 mesi e 24 mesi dall’intervento.

Tuttavia ad oggi il periodo di follow-up può essere così riassunto:
• il 66% delle pazienti ha effettuato un follow-up della durata di 24 mesi;
• l’89% delle pazienti ha effettuato un follow-up della durata di 18 mesi;
• l’89% delle pazienti ha effettuato un follow-up della durata di 12 mesi;
• l’84% delle pazienti ha effettuato un follow-up della durata di 6 mesi;
• tutte le pazienti hanno effettuato un follow-up ad 1 mese e a 3 mesi dal trattamento embolizzante.

4.4 Indicatori di efficacia (clinici, strumentali e laboratoristici)

Gli indicatori di efficacia della procedura presi in esame sono stati:
• indicatori clinici, che valutano la scomparsa o la riduzione dei sintomi;
• indicatori tecnici/strumentali, che valutano la riduzione volumetrica dei fibromi.
La riduzione media dell’utero e del fibroma dominante, osservata ad un anno, è stata rispettivamente del 64% e 70%.
Analizzando in modo analitico i dati si evidenzia come il tumore regredisca drasticamente nei primi mesi dal trattamento e successivamente si riduca di volume in modo più graduale.
Infatti nei primi sei mesi il fibroma si riduce in media di circa il 60% della sua dimensione pre-procedurale, e di un ulteriore 30% a 24 mesi dalla procedura.
Le riduzioni percentuali del volume uterino totale e volume del fibroma dominante a partire da un mese dal trattamento sono riassunte dalla figura 1.

Figura 1

Sia l’entità della riduzione volumetrica (dell’utero e del fibroma dominante) sia le caratteristiche temporali di tale processo non hanno presentato significative differenze nei due gruppi di pazienti, quelle trattate con PVA e quelle trattate con embosfere.
Abbiamo poi osservato che le dimensioni di partenza dell’utero e del fibroma dominante non hanno influito sulla risposta al trattamento. Pur ripartendo le pazienti in diverse sottopopolazioni in base alla localizzazione del fibroma, la risposta al trattamento embolizzante è del tutto sovrapponibile.
Riduzioni volumetriche simili si verificano anche a parità di sede nelle pazienti trattati con PVA e in quelle trattati con embosfere.
Quanto alla valutazione della risposta clinica al trattamento sono stati presi in considerazione sia la totale scomparsa dei sintomi che il loro miglioramento. Ciò è stato fatto verificando nel follow-up se il sintomo persisteva oppure era scomparso, cercando di quantificarlo in caso di peristenza.
Sono state utilizzate scale parametriche che hanno tradotto in valore numerico la severità di ciascun sintomo. In questo modo è stato possibile confrontare nel periodo di follow-up i valori raccolti per ogni sintomo da ciascuna paziente. Si è così potuto osservare che già dopo il primo mese vi è stato un marcato miglioramento dei disturbi mestruali, del dolore pelvico e dei disturbi compressivi in termini di scomparsa e di riduzione quantitativa del sintomo.
Le tabelle 1, 2, 3 indicano i tassi di risoluzione clinica valutando la riduzione o la scomparsa dei sintomi nelle pazienti.

La tabella 3.1 considera le modificazioni del grado di severità di ogni sintomo e ne riassume l’andamento nel periodo post-operatorio.

Parallelamente alla valutazione della sintomatologia sono stati considerati alcuni parametri di laboratorio come l’ematocrito e l’emoglobinemia: le loro modificazioni nel tempo hanno assunto il valore di ulteriori indici di successo terapeutico.
I valori medi di tali parametri sono stati calcolati sia nella popolazione generale delle pazienti sia nel sottogruppo di pazienti che mostrava valori di partenza inferiori al limite di normalità di emoglobina (range di riferimento: 12-16 g/ml) ed ematocrito (range di riferimento: 35-47%).
L’aumento, come atteso, è stato maggiore nelle pazienti che inizialmente presentavano valori al di sotto dei limiti fisiologici (tabella 4, tabella 5).

Tutte le pazienti sono state dimesse a distanza di 24-36 ore dall’intervento.
In 4 pazienti (7%) si sono resi necessari interventi chirurgici successivi al trattamento embolizzante.
Una paziente ha effettuato una colpoisterectomia a 3 mesi dal trattamento per menorragia persistente. La procedura chirurgica ha risolto la sintomatologia asportando un mioma sottomucoso.
Due pazienti sono state sottoposte ad una resettoscopia rispettivamente a 12 e 18 mesi dal trattamento per il persistere di un anormale sanguinamento uterino (AUB). In un caso l’ AUB era dovuto all’espulsione parziale di un fibroma sottomucoso e nell’altro da sinechie endouterine.
Una paziente è stata infine sottoposta a miomectomia a 18 mesi dal trattamento per il persistere di menometrorragia e dei sintomi associati alle perdite ematiche
per la presenza di adenomiosi.

4.5 Fertilità e UAE

Scopo secondario dello studio è stato quello di valutare l’impatto della procedura sulla funzione riproduttiva in termini di ciclicità mestruale e di funzionalità ovarica.
In tabella 6 sono indicate le modificazioni nella durata dei cicli mestruali espresse come durata del flusso e come intervallo tra le mestruazione, così come rilevate mediante appositi questionari.

I dati indicano la diminuzione progressiva del flusso mestruale ed il ripristino della normale durata degli intervalli tra i cicli mestruali successivi (espressi in giorni): entrambi attribuibili alla regressione della lesione tumorale.
Nella tabella 7 sono riportati il volume ovarico medio ed il numero medio di follicoli antrali delle pazienti con età inferiore ai 40 anni (20 pazienti), rilevato ecograficamente prima della procedura e nei controlli successivi.
Vengono inoltre mostrati i livelli medi degli ormoni FSH ed estradiolo misurati nelle stesse pazienti prima e dopo l’embolizzazione delle arterie uterine (tabella 8).

I dati, riguardati l’ovaio e i livelli sierici di FSH e estradiolo, dimostrano che a 24 mesi:
• non vi sono sensibili modificazioni del volume medio ovarico a partire da quello calcolato prima della procedura;
• il numero medio dei follicoli antrali è compreso in range di valori fisiologici;
• i valori di FSH ed estradiolo si presentano nella norma.
Pertanto l’embolizzazione dell’arteria uterina ha selettivamente occluso la vascolarizzazione tumorale mantenendo pervia la rete di rifornimento dell’ovaio che ha quindi mantenuto il suo fisiologico trofismo. La riserva ovarica e i valori ormonali di FSH ed estradiolo si sono mantenuti entro range fisiologici, in relazione all’età delle pazienti.
Nel nostro studio abbiamo registrato cinque casi di amenorrea permanente verificatesi dopo il trattamento embolizzante. In una paziente di 44 anni all’amenorrea si associavano livelli ematici di FSH ed estradiolo normali. L’età di queste pazienti era compresa tra i 44-55 anni.
Nelle prime quattro pazienti la procedura ha determinato una menopausa prematura mentre la quinta paziente ha presentato una atrofia endometriale da ischemia. Questa paziente era stata trattata con PVA.
Il tasso di amenorrea permanente dopo l’embolizzazione arteriosa può essere stimato allo 0 – 3% per le pazienti con età inferiore ai 45 anni e al 7 – 14% nelle pazienti con età superiore ai 45 anni (Spies et al., 2004).
I dati relativi alle misurazioni flussimetriche rivelano, a 24 mesi dall’intervento, una diminuzione media:
- della velocità media nelle arterie uterine destra e sinistra rispettivamente del 25% e del 29% del loro valore basale;
- della velocità di picco sistolico nei due vasi del 23% e 28%;
- della velocità telediastolica rispettivamente del 15% e 23%.
Non si evidenziano invece importanti variazioni degli indici PI ed RI.
Non si notano significative variazioni dei suddetti indici a seconda che le pazienti siano state trattate con PVA o embosfere, a dimostrazione che i due materiali embolizzanti non determinano alterazioni significative della perfusione uterina.
Pertanto i dati relativi al volume ovarico, al numero dei follicoli antrali, ai valori ormonali ed alla perfusione uterina, depongono per la conservazione delle normali capacità riproduttive in donne di età inferiore ai 40 anni sottoposte ad embolizzazione delle arterie uterine.

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI apri questo capitolo in formato word

I dati dedotti dal nostro studio suggeriscono che l’embolizzazione dell’arteria uterina è un trattamento efficace per i fibromi uterini sintomatici, con un basso tasso di insuccesso e di complicanze maggiori. Possiamo confermare la validità di UAE sia per controllo della sintomatologia sia per la regressione del tessuto patologico, ed inoltre fare osservare che all’immediato miglioramento della sintomatologia si accompagna una più graduale riduzione del volume dei fibromi e del volume uterino totale. In accordo con le linee guida (Hovsepian et al., 2004), riteniamo che l’efficacia della procedura debba essere considerata prioritariamente in rapporto alla risoluzione della sintomatologia clinica. A tal proposito abbiamo osservato che già al primo mese dal trattamento, complessivamente, il marcato miglioramento o la completa risoluzione raggiungono l’80% dei casi per i disturbi mestruali, il 60% dei casi per il dolore pelvico e il 57% dei casi per i disturbi compressivi.
A sei mesi dalla procedura abbiamo osservato che, complessivamente, il 91% delle pazienti riferiva il marcato miglioramento o la completa risoluzione dei disturbi mestruali, dei sintomi compressivi e dei sintomi algici.
I controlli ultrasonografici seriali hanno poi documentato una riduzione volumetrica media del fibroma dominante pari al 32% ad un mese dall’embolizzazione. A sei mesi dal trattamento il fibroma si riduce mediamente di circa il 60% della sua dimensione iniziale, e di un ulteriore 30% a 24 mesi dalla procedura.
Analogamente l’utero subisce modificazioni volumetriche più accentuate nei primi sei mesi dal trattamento; più lievi, ma progressive, riduzioni sono quindi registrate fino a due anni dalla procedura.
A conferma dell’efficacia della UAE nel controllo del menometrorragia, nelle pazienti anemiche, abbiamo rilevato che i valori di emoglobinemia e dell’ematocrito controllati nel tempo mostrano un progressivo ritorno entro i limiti di normalità.
Ad oggi non si sono mostrati casi di ricrescita del fibroma o insucessi della UAE.
Quanto alla scelta del materiale embolizzante, la divisione delle pazienti in due gruppi (PVA vs embosfere) avvenuta in maniera randomizzata, non ha fatto registrate nel corso del follow-up evidenti differenze nella risposta terapeutica, né in termini di miglioramento clinico né come riduzione volumetrica sia dell’utero sia dei fibromi.
La comparsa della sindrome post-embolica (PES), spesso annoverata come complicanza da molti autori, è stata da noi considerata un semplice effetto collaterale, quasi costante, del trattamento. Abbiamo osservato un rialzo febbrile (temperatura superiore ai 38°) in 16 pazienti (30%) con una sua maggiore durata nelle donne trattate con embosfere rispetto a quelle trattate con PVA (3,5 giorni vs 1,7 giorni; p< 0,05).
Inoltre l’ 80% delle pazienti trattate con embosfere è tornato alle sue normali attività nei primi 10 giorni dalla procedura, contro il 57% di quelle trattate con PVA. Sembra chiara la tendenza da parte delle pazienti trattate con embosfere rispetto alle altre trattate con PVA a presentare un più breve tempo di ritorno alle normali attività quotidiane; tuttavia si rendono necessari ulteriori studi per dimostrarne la validità statistica.
Al trattamento embolizzante si associano poi evidenti vantaggi rispetto alla chirurgia.
Infatti per quanto basso anche le procedeure laparoscopiche prevedono un rischio anestesiologico; l’embolizzazione viene invece eseguita con una semplice anestesia locale e un controllo del dolore mediante analgesia infusionale. Siamo ricorsi all’anestesia peridurale nella fase iniziale della nostra esperienza.
L’ottimizzazione nel controllo del dolore, grazie alla collaborazione con gli anestesisti rianimatori e con i ginecologi, ci ha consentito di evitare questo ulteriore trauma e le conseguenti possibili complicanze alle pazienti.
Il rischio chirurgico è stato ovviamente annullato considerata la mini-invasività della procedura.
A questi vantaggi si aggiungono tempi di recupero più brevi e costi più contenuti, parametri di rilievo se confrontati a metodiche più invasive come l’isterectomia e la miomectomia.
Il ritorno alle normali attività quotidiane da parte delle donne sottoposte alla embolizzazione delle arterie uterine avviene in un tempo sensibilmente inferiore rispetto a quello registrato per i trattamenti laparotomoci e laparoscopici. Nella nostra esperienza tale dato ha un valore medio di 9 giorni, a confronto dei 36 giorni valutati per l’isterectomia. Se a tale osservazione si associa il fatto che il 100% delle pazienti da noi trattate è stato dimesso entro 36 ore dalla procedura, risulta chiaro il vantaggio anche in termini di costi rispetto a qualsiasi alternativa chirurgica. La degenza media per le pazienti isterectomizzate è di 5,85 giorni (Pinto et al, 2003).
L’elevato tasso di soddisfazione riferito dalle pazienti, se da un lato è da attribuire al risultato clinico della procedura, deve esser messo anche in relazione alla conservazione dell’utero da parte delle donne. Molto importante è la valutazione della componente psicologica in queste pazienti: sono infatti ben documentate le ripercussioni psicologiche delle pazienti isterectomizzate che tendono a definirsi “desessualizzate” o “donne a metà”. Sono anche descritti in letteratura rari casi di disturbi della sfera sessuale (Jeremy et al, 2001).
La conservazione del proprio utero permette invece alle pazienti sottoposte ad UAE di sentirsi psicologicamente “integre”.
La valutazione dei dati flussimetrici ci consente di fare altre osservazioni.
A tal proposito è bene sottolineare che i valori delle velocità (di picco sistolico, telediastolica e media) di entrambe le arterie uterine sono suscettibili di errore perché strettamente legate all’angolo di incidenza della rilevazione. Gli indici di resistenza e di pulsatilità, da noi considerati parametri di riferimento, risultano essere più affidabili in quanto indipendenti da tale angolo.
Gli indici di resistenza e di pulsatilità, misurati fino a 24 mesi dalla procedura, non si modificano significativamente rispetto ai valori basali, e non si rilevano differenze significative nei due gruppi di pazienti trattate con diversi agenti embolizzanti.
Questo dato depone per una sostanziale conservazione della fisiologica perfusione del miometrio. Quindi la regressione volumetrica dei fibromi comporta una riduzione della difficoltà di annidamento dell’ovulo fecondato e riduce il rischio di impianto placentare anomalo. La mancata modificazione di PI ed RI, nel caso di gravidanza, si traduce nella conservazione della normale perfusione della placenta.
La normale vascolarizzazione del miometrio con conseguente mantenimento della integrità strutturale uterina risulta quindi del tutto compatibile con la gravidanza, con garanzia sia per il normale aumento volumetrico dell’utero sia per la sua resistenza al trauma del travaglio e del parto.
I dati relativi all’ovaio ci consentono di asserire che la perfusione ovarica rimane pressoché inalterata. Questo dato appare avvalorato dai dati morfologici ed ormonali riscontrati nel periodo di follow up. In particolare i livelli ematici di FSH e di estradiolo non mostrano modificazioni rispetto ai valori precedenti al trattamento, così come appaiono invariati sia il volume totale ovarico medio che il numero dei follicoli antrali. Anche questi risultati sono compatibili con la gravidanza.
La ciclicità mestruale mostra un miglioramento in termini di giorni di flusso e di intervalli tra le mestruazioni: si riducono entrambi rispetto alla loro durata precedente al trattamento.
Questi dati, anche se necessitano di ulteriori conferme, integrati dalle sempre più numerose esperienze riportate in letteratura, lasciano ipotizzare una conservazione della fertilità da parte delle donne che si sottopongono al trattamento embolizzante. In tal caso ovvia conseguenza sarebbe riconsiderare i criteri di selezione delle pazienti, con auspicabili vantaggi dell’embolizzazione arteriosa anche per le pazienti desiderose di prole.
Pur trattandosi di una terapia miniinvasiva, il trattamento embolizzante delle arterie uterine richiede un elevato standard qualitativo e deve essere pertanto eseguito in centri che dispongano delle idonee risorse tecnologiche, delle necessarie competenze specialistiche e di adeguate capacità assistenziali. A tale proposito si registrano in letteratura lavori volti a definire i criteri di valutazione di tutti i requisiti che ogni centro deve soddisfare per poter eseguire adeguatamente tale procedura.
In conclusione i risultati del nostro studio confermano che il trattamento embolizzante può essere considerato una valida alternativa alla terapia chirurgica nelle pazienti con fibromi uterini sintomatici.
Altresì la nostra esperienza suggerisce che elemento irrinunciabile per un corretto management delle pazienti con patologia fibromatosa uterina non può prescindere da una stretta e continua collaborazione interdisciplinare tra ginecologi, anestesisti e radiologi interventisti, al fine di ottimizzare le indicazioni al trattamento e di assicurare un favorevole rapporto tra successo clinico e tasso di complicanze.

SEZIONE ICONOGRAFICA apri questo capitolo in formato word

BIBLIOGRAFIA apri questo capitolo in formato word

R. JEREMY & M. SILVERSTEIN.
Uterine artery embolization for fibroids: procedure, results and complications.
Supplement to Applied Radiology. 2001 July: 17-27.

J. WALKER & J. PELAGE.
Uterine artery embolization for symptomatic fibroids: results in 400 women with imaging follow-up.
British J. Obstetrics and Gynaecology. 2002 November: 1262-1272.

G. PRON, M. COHEN, J. SOUICE, G. GARVIN, L. VANDERBURGH, S. BELL.
The Ontario uterine fibroid embolization trial. Part 1. Baseline patient characteristics, fibroid burden, and impact on life.
Fertility & Sterility. 2003a January: 112-118.

G. PRON, J. BENNET, A. COMMON.
The Ontario uterine fibroid embolization trial. Part 2. uterine fibroid reduction and symptom relief after uterine embolization for fibroids.
Fertility & Sterility. 2003b 79: 120-127

L. BRUNEREAU, D. HERBRETEAU, S. GALLAS.
Uterine artery embolization in the primary treatment of uterine leiomyomas: technical features and prospective follow-up with clinical and sonographic examination in 58 patients.
AJR. 2000 175: 1267-1272.

H. AL-FOZAN, J. DUFORT, M. KAPLOW, D. VALENTI, T. TULANDI.
Cost analysis of miomectomy, hysterectomy and uterine artery embolization.
Am. J. Obstetrics & Gynecology. 2002 187: 1401-1404.

M. BRODER, S. GOODWIN, G. CHEN, L. TANG, M. COSTANTINO, M. NGUYEN, T. YEGUL,
H. ERBERICH.
Comparison of long-term outcomes of myomectomy and uterine artery embolization.
Obstetrics & Gynecology. 2002 November: 884-868.

B. MCLUCAS, S. GOODWIN, L. ALDER, A. RAPPAPORT, R. REED, R. PERRELLA.
Pregnancy following uterine fibroid embolization.
International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2001 74: 1-7.

J. BRUNO, K. STERBIS, P. FLICK, M. MCCULLOUGH, M. CRAMP, K. MURPHY-SKRYNARZ,
J. SPIES.
Recovery after uterine artery embolization for leiomyomas: a detailed analysis of its duration and severity.
JVIR. 2004 august: 801-807.

D. HOVSEPIAN, P. SISKIN, J. BONN, J. CARDELLA, T. CLARK, L. LAMPMANN, D. MILLER,
R. OMARY, J. PELAGE, D. RAJAN, M. SCHWARTZBERG, R. TOWBIN, J. WALKER, D. SACKS.
Quality improvement guidelines for uterine artery embolization for symptomatic leiomyomata.
JVIR. 2004 june: 535-542.

A. ROTH, J. SPIES, S. WALSH.
Pain after uterine artery embolization for leiomyomata: can its severity be predicated and does severity predict outcome?
JVIR. 2000 11: 1047-1052.

C. BAKER, C. WINKEL, S. SUBRAMANIAN, J. SPIES.
Estimated costs for uterine artery embolization and abdominal myomectomy for leiomyomata: a comparative study at a single institution.
JVIR. 2002 13: 1207-1210.

A. HART & B. WALL.
Estimation of effective dose from dose-area product measurements for barium meals and barium enemas.
British J. Radiol. 1994 67: 485-489.

B. NIKOLIC, S. ABARRA, E. LEVY.
Influence of radiographic tecnicque and equipment on absorbed ovarian dose associated with artery embolization.
JVIR. 2000 11: 1173-1178.

B. NIKOLIC, J. SPIES, S. ABBARA, S. GOODWIN.
Ovarian artery supply of uterine fibroids as a cause of treatment failure after uterine artery embolization: a case report.
JVIR. 1999 October: 1167-1170.

A. VASHISHT, J. SMITH, G. THORPE-BEESTON, J. MCCALL.
Pregnancy subsequent to uterine artery embolization.
Fertiliy & Sterility. 2001 75: 1246-1248.

I. PINTO, P. CHIMENO, A. ROMO.
Uterine fibroids: uterine artery embolization versus abdominal hysterectomy for treatment. A prospective randomized and controlled clinical trial.
Radiology. 2003 226: 425-436.

A. STANCATO, H. MITTY, H. RICHARD, N. ESHKAR.
Obstetric embolotherapy: effect on menses and pregnancy.
Radiology. 1997 204: 791-793.

J. GOLDEBERG, L. PEREIRA, V. BERGHELLA.
Pregnancy after uterine artery embolization.
Obstetrics & Ginecology. 2002 100: 869-872.

J. PAYNE, S. ROBBOY A. HANEY.
Embolic microspheres within ovarian arterial vasculature after uterine artery embolization.
Obstetrics & Gynecology. 2002 100: 883-886.

P. AMATO & A. ROBERTS.
Transient ovarian failure: a complication of uterine artery embolization.
Fertiliy & Sterility. 2001 75: 438-439.

N. STRINGER, T. GRANT, J. PARK, L. OLDHAM.
Ovarian failure after uterine artery embolization for treatment of myomas.
J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc.. 2000 7: 395-400.

H. CHRISMAN, M. SAKER, R. RYU.
The impact of uterine fibroid embolization on resumption of menses and ovarian function.
JVIR. 2000 11: 699-703.

A. COMMON, E. MOCARSKI, A. COLIN.
Therapeutic failure of uterine fibroid embolization caused by underlying leiomyosarcoma.
JVIR. 2001 12: 1449-1452.

J. RAVINA, N. VIGNERON. A. AYMARD.
Pregnancy after embolization of uterine myoma: report of 12 cases.
Fertiliy & Sterility. 2000 73: 1241-1243.

J. RAVINA, D. HERBRETEAU, N. VIGNERON.
Arterial embolization to treat uterine myomata.
Lancet. 1995 345: 671-672.

J. SPIES, A. SUSAN, A. ROTH, J. KIM, E. LEVY, J. GOMEZ-JORGE.
Uterine artery embolization for leiomyomata.
Obstetrics & Ginecology. 2001a July: 29-33.

J. SPIES, A. SCIALLI R. JHA.
Initial results from uterine fibroid embolization for symptomatic leyomimata.
JVIR. 1999 10: 1149-1157.

J. SPIES, J. BENENATI, R. WORTHINGTON, J. PELAGE.
Initial experience with use of tris-acryl gelatine microspheres for uterine artery embolization for leiomyomata.
JVIR. 2001b 12: 1059-1063.

J. SPIES, A. SPECTOR, A. ROTH.
Intraarterial lidocaine for pain control after uterine artery embolization for leiomyomata.
Obstetrics & Ginecology. 2002 100: 873-880.

J. PELAGE, O. LE DREF, P. SOYER.
Arterial anatomy of the female genital tract: variations and relevance to transcatheter embolization of the uterus.
AJR. 1999a 172: 989-994.

J. PELAGE, P. SOYER, O. LE DREF.
Uterine arteries: bilateral catheterization with a single femoral approach and a single 5-F catheter. Technical note.
Radiology. 1999b 210: 573-575.

J. PELAGE, O. LE DREF, J. BEREGI.
Limited uterine artery emboolization with tris-acryl gelatin microsphere for uterine fibroids.
JVIR. 2003 14: 15-20.

J. PELAGE, A. LAURENT, M. WASSEF, M. BONNEAU, D. GERMAIN, R. RYMER, P. FLAUD,
J. MARTAL, J. MERLAND.
Uterine artery embolization in sheep: comparison of acute effects with polyvinyl alcohol particles and calibrated microspheres.
Radiology. 2002 August: 436-444.

S. GOODWIN, B. MCLUCAS, M. LEE, G. CHEN, R. PERRELLA, S. VEDANTHAM, S. MUIR, A. LAI, J. SAYRE, M. DELEON.
Uterine artery embolization for the treatment of uterine leiomyomata: midterm results.
JVIR. 1999 October: 1159-1165.

S. GOODWIN, S. VEDANTHAM, B. MCLUCAS.
Preliminary experience with uterine artery embolization for uterine fibroids.
JVIR. 1997 8: 517-526;

R. WORTHINGTON, G. FUEREDI, S. GOODWIN.
Polivynyl alchol particle size for uterine artery embolization.
Radiology. 2001 218: 605-606.

R. WORTHINGTON, G. POPKY, F. HUTCHINS.
Uterine arterial embolization for the management of leiomyomas: quality of life assessment and clinical response.
Radiology. 1998 208: 625-629.

B. HURST, D. STACKHOUSE, M. MATTHEWES, P. MARSHBURN.
Uterine artery embolilzation for symptomatic uterine myomas.
Fertility & Sterility. 2000 74: 855-869.
F. HUTCHINS, R. WORTHINGTON, R. BERKOWITZ.
Selective uterine artery embolization as primary treatment for symptomatic leiomyomata uteri.
J. Am. Ass. Gynecol. Laparoscop. 1999 6: 279-284.

A. AZIZ, O. PETRUCCO, S. MAKINODA.
Transarterial embolization of uterine arteries: patient reactions and effects on uterine vasculature.
Acta Obstet. Gynecol Scand.. 1998 77: 334-340.

O. ABULAFIA & D. SHERER.
Transcatheter uterine artery embolization for the management of symptomatic uterine leiomyomas.
Obstet. Gynecol. Surv.. 1999 54: 745-753.

J. RYAN, M. GAINEY, J. GLASSON.
Simplified pain-control protocol after uterine artery embolization.
Radiology. 2002 224: 610-613.

G. SISKIN, J. BONN, R. WORTHINGTON.
Uterine fibroid embolization: pain management.
Tech. Vasc. Interv. Radiol.. 2002 5: 35-43.
G. SISKIN, B. STAINKEN. K. DOWLING.
Outpatient uterine artery embolization for symptomatic uterine fibroids: experience in 49 patients.
JVIR. 2000a 11: 305-311.

G. SISKIN, M. ENGLANDER, B. STAINKEN.
Embolic agents used for uterine fibroid embolization.
Am. J. Roentgen. 2000b 175: 767-773.

G. SISKIN, J. BONN, R. WORTHINGTON.
Uterine fibroid embolization: pain management.
Tech. Vasc. Interv. Radiol. 2002 5: 35-43.

J. KEYOUNG, E. LEVY, .A ROTH.
Pain after uterine artery embolization for leiomyomata: can its severity be predicate and does severity predict outcome?
JVIR. 2001 12: 1065-1069.

INDICE apri questo capitolo in formato word